[MathOnco] Juegos evolutivos para describir interacción tumor-estroma

Dingli, D., Chalub, F. A. C. C., Santos, F. C., Van Segbroeck, S., and Pacheco, J. M. (2009). Cancer phenotype as the outcome of an evolutionary game between normal and malignant cells. British Journal of Cancer, 101(7), 1130–1136. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605288

Sartakhti, J. S., Manshaei, M. H., Bateni, S., and Archetti, M. (2016). Evolutionary Dynamics of Tumor-Stroma Interactions in Multiple Myeloma. PLOS ONE, 11(12), e0168856. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168856

Sartakhti, J., Manshaei, M., and Archetti, M. (2018). Game Theory of Tumor–Stroma Interactions in Multiple Myeloma: Effect of Nonlinear Benefits. Games, 9(2), 32. https://doi.org/10.3390/g9020032

Warman, P., Kaznatcheev, A., Araujo, A., Lynch, C., and Basanta, D. (2018). Fractionated follow-up chemotherapy delays the onset of resistance in bone metastatic prostate cancer. https://doi.org/10.1101/274704

Estudiamos los trabajos de Dingli, Sartakhti y Warman. En ellos se utiliza la teoría de juegos evolutivos para estudiar la interacción entre estroma (osteoclastos y osteoblastos) y tumor (mieloma mútliple, cáncer de próstata).

Detalles biológicos

• El hueso es un tejido dinámico con dos actores principales: osteoclastos y osteoblastos. Los OCs "eliminan" masa ósea mientras que los OBs la restablecen. Estos dos grupos de células se coordinan para realizar el proceso de remodelación ósea cuyo objetivo es mantener la estructura óptima del esqueleto.
• La remodelación ósea está regulada por diveros agentes de los que destacan los factores de crecimiento. Estos agentes permiten una "comunicación" celular para que las actividades de eliminación/deposición de hueso se realicen equilibradamente.
• Perturbaciones a esta red de comunicación dan lugar a enfermedades óseas, como la osteoporosis resultado de una mayor actividad de OCs respecto a la de OBs.
• Existen diversas fuentes de perturbación a la remodelación ósea. Una de estas es la invasión de células cancerígenas en el hueso.
• Un ejemplo concreto es el del mieloma múltiple. Las células de MM son células plasmáticas son un tipo de cáncer de médula ósea. En una enfermedad avanzada se presenta una disminución importante de la masa ósea. Esto se debe a la interrupción de la comunicación OCs-OBs debido a la presencia de MMs.
• Concretamente, la interacción OCs-OBs-MMs conforma lo que se conoce como ciclo vicioso: la actividad de los OCs permite la liberación de factores de crecimientos embebidos en la matriz ósea, aumentando así la proliferación de las MMs. A su vez, las MMs alientan el incremento de la actividad de OCs. Se forma el ciclo vicioso.
• El establecimiento del ciclo vicioso implica una seria complicación en el paciente. Varios mecanismos han sido descubierto y estudiados en años recientes pero aun se necesita un mayor conocimiento para diseñar tratamientos efectivos.
• La teoría de juegos evolutivos plantea un marco teórico pertinente para poder estudiar este tipo de red de interacciones que dependen de la frecuencia de los actores.

Detalles matemáticos

• En los trabajos de Dingli, Sartakhti y Warman se plantean juegos evolutivos en donde las estrategias corresponden al fenotipo de las células (OCs, OBs o MMs), y los pagos están en función de si hay una interacción positiva o negativa entre los fenotipos.

[Dingli, 2009]

En Dingli se propone un esquema de interacciones de célula a célula ("pairwise interactions"):




[Sartakhti, 2016]

7 años después, Sartakhti propone extender el modelo de Dingli. La motivación es la siguiente: las interacciones entre células se llevan a cabo por factores de crecimiento, los cuales afectan a varias células a la vez y no únicamente entre célula y célula. Esto los lleva a plantear un modelo tipo juego de bienes públicos.





[Sartakhti, 2018]

Dos años después, los autores publican una extensión de su trabajo. En este consideran pagos no-lineales, lo que implica más realismo y más dificultad para analizar teóricamente el modelo. 

 


[Warman, 2019]

A diferencia de los tres trabajos anteriores, en Warman se presenta el ciclo vicioso debido a cáncer de próstata. Además, incorporan un "control por retroalimentación" donde el nivel de masa ósea funciona a especie de "sensor". Por último, en este trabajo no se utiliza la ecuación replicadora.




Observaciones

• Procesos biológicos como la remodelación ósea y el ciclo vicioso de la metástasis ósea son muy difíciles de comprender debido a la gran red compleja de interacciones celulares y moleculares involucrada.
• Estos trabajos muestran el potencial de la TJE para describir interacciones celulares que dependen de la frecuencia, abstrayendo de manera transparente los elementos más importantes de la red de interacciones.
• Hay mucho trabajo por delante, tanto de la perspectiva matemática (resultados teóricos que permitan facilitar el análisis) como desde la perspectiva clínica (crear un circuito donde se pongan a prueba experimentalmente los resultados de los modelos matemáticos).