[MathOnco] Archetti, 2013: Modelo de bienes públicos aplicado en heterogeneidad intratumoral

Referencia: Archetti, Marco. "Evolutionary game theory of growth factor production: implications for tumour heterogeneity and resistance to therapies." British journal of cancer 109.4 (2013): 1056.

En la 1ra sesión del Seminario de Oncología Matemática, David y yo hicimos un análisis del artículo de Archetti. Rescatamos los siguientes puntos:

Detalles biológicos

• La auto-suficiencia de producción de factores de crecimiento es un sello (hallmark) del cáncer. Hay evidencia de heterogeneidad intra-tumoral respecto a la habilidad de las células de producir factores de crecimiento (Marusyk y Polyak 2010).
• ¿Qué mantiene la heterogeneidad? La progresión de cáncer es un proceso de selección clonal donde las células compiten por recursos. ¿Cómo puede haber co-existencia estable de varios clones en el tumor?
• Dado que la heterogeneidad tiene implicaciones en la progresión, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad, es importante conocer el origen y la dinámica de este proceso.
• Objetivo del artículo: Desarrollar un modelo basado en teoría de juegos evolutivos (TJEs). Mostrar cómo dicho marco teórico puede explicar heterogeneidad. Mostrar cómo la heterogeneidad afecta el desarrollo de resistencia a terapias que atacan factores de crecimiento. Mostrar las implicaciones en el desarrollo de terapias estables.

Detalles matemáticos

• Varios trabajos previos en la literatura usaban TJEs pero describen únicamente interacciones 1-1 entre pares de células. Esto es poco realista debido a que las células de cáncer suelen interactuar con varias células.
• Los autores proponen que los modelos de bienes públicos (public good games) con interacciones colectivas son más útiles.
• Los modelos de bienes públicos aplicados a biología evolutiva tienen a suponer que el beneficio del bien común es una función que depende linealmente del número de contribuyentes, o una función de paso con un umbral fijo. Nuevamente esto no es tan realista: el efecto de producción de enzimas usualmente es una función saturante respecto a su concentración, lo que sugiere que el bien común producido por factores de crecimiento también será una función sigmoidal respecto al número de contribuyentes. 
•  Metodología: Se utilizaron propiedades de polinomios de Berstein para hacer factible una simplificación de la no-linealidad del modelo.
  

Modelo propuesto

 

 

 

Resultados

• Este modelo permite caracterizar 5 puntos de equilibrio, de los cuales 2 admiten coexistencia de cooperadores y abusadores. Estos escenarios reflejan casos de heterogeneidad intratumoral.
• Heterogeneidad estable es más factible cuando pocos cooperadores son suficientes para dar un beneficio a todo el grupo.

Conclusiones

•  Los tratamientos anti-factores de crecimiento incremental el umbral de los que necesita el tumor. Esto hace que aumente la frecuencia de cooperadores, lo que podría explicar el relapso que se ha visto experimentalmente en este tipo de tratamientos.
• El modelo predice que para que este tipo de tratamientos funcionen, su efectividad y la latencia son puntos muy importantes a considerar. En otras palabras: la historia sigue sin ser tan sencilla.
• Una terapia evolutivamente estable debe ser capaz de llevar a la extinción a los cooperadores.