[MathOnco] Juegos evolutivos para describir interacción tumor-estroma

Dingli, D., Chalub, F. A. C. C., Santos, F. C., Van Segbroeck, S., and Pacheco, J. M. (2009). Cancer phenotype as the outcome of an evolutionary game between normal and malignant cells. British Journal of Cancer, 101(7), 1130–1136. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605288

Sartakhti, J. S., Manshaei, M. H., Bateni, S., and Archetti, M. (2016). Evolutionary Dynamics of Tumor-Stroma Interactions in Multiple Myeloma. PLOS ONE, 11(12), e0168856. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168856

Sartakhti, J., Manshaei, M., and Archetti, M. (2018). Game Theory of Tumor–Stroma Interactions in Multiple Myeloma: Effect of Nonlinear Benefits. Games, 9(2), 32. https://doi.org/10.3390/g9020032

Warman, P., Kaznatcheev, A., Araujo, A., Lynch, C., and Basanta, D. (2018). Fractionated follow-up chemotherapy delays the onset of resistance in bone metastatic prostate cancer. https://doi.org/10.1101/274704

Estudiamos los trabajos de Dingli, Sartakhti y Warman. En ellos se utiliza la teoría de juegos evolutivos para estudiar la interacción entre estroma (osteoclastos y osteoblastos) y tumor (mieloma mútliple, cáncer de próstata).

Detalles biológicos

• El hueso es un tejido dinámico con dos actores principales: osteoclastos y osteoblastos. Los OCs "eliminan" masa ósea mientras que los OBs la restablecen. Estos dos grupos de células se coordinan para realizar el proceso de remodelación ósea cuyo objetivo es mantener la estructura óptima del esqueleto.
• La remodelación ósea está regulada por diveros agentes de los que destacan los factores de crecimiento. Estos agentes permiten una "comunicación" celular para que las actividades de eliminación/deposición de hueso se realicen equilibradamente.
• Perturbaciones a esta red de comunicación dan lugar a enfermedades óseas, como la osteoporosis resultado de una mayor actividad de OCs respecto a la de OBs.
• Existen diversas fuentes de perturbación a la remodelación ósea. Una de estas es la invasión de células cancerígenas en el hueso.
• Un ejemplo concreto es el del mieloma múltiple. Las células de MM son células plasmáticas son un tipo de cáncer de médula ósea. En una enfermedad avanzada se presenta una disminución importante de la masa ósea. Esto se debe a la interrupción de la comunicación OCs-OBs debido a la presencia de MMs.
• Concretamente, la interacción OCs-OBs-MMs conforma lo que se conoce como ciclo vicioso: la actividad de los OCs permite la liberación de factores de crecimientos embebidos en la matriz ósea, aumentando así la proliferación de las MMs. A su vez, las MMs alientan el incremento de la actividad de OCs. Se forma el ciclo vicioso.
• El establecimiento del ciclo vicioso implica una seria complicación en el paciente. Varios mecanismos han sido descubierto y estudiados en años recientes pero aun se necesita un mayor conocimiento para diseñar tratamientos efectivos.
• La teoría de juegos evolutivos plantea un marco teórico pertinente para poder estudiar este tipo de red de interacciones que dependen de la frecuencia de los actores.

Detalles matemáticos

• En los trabajos de Dingli, Sartakhti y Warman se plantean juegos evolutivos en donde las estrategias corresponden al fenotipo de las células (OCs, OBs o MMs), y los pagos están en función de si hay una interacción positiva o negativa entre los fenotipos.

[Dingli, 2009]

En Dingli se propone un esquema de interacciones de célula a célula ("pairwise interactions"):




[Sartakhti, 2016]

7 años después, Sartakhti propone extender el modelo de Dingli. La motivación es la siguiente: las interacciones entre células se llevan a cabo por factores de crecimiento, los cuales afectan a varias células a la vez y no únicamente entre célula y célula. Esto los lleva a plantear un modelo tipo juego de bienes públicos.





[Sartakhti, 2018]

Dos años después, los autores publican una extensión de su trabajo. En este consideran pagos no-lineales, lo que implica más realismo y más dificultad para analizar teóricamente el modelo. 

 


[Warman, 2019]

A diferencia de los tres trabajos anteriores, en Warman se presenta el ciclo vicioso debido a cáncer de próstata. Además, incorporan un "control por retroalimentación" donde el nivel de masa ósea funciona a especie de "sensor". Por último, en este trabajo no se utiliza la ecuación replicadora.




Observaciones

• Procesos biológicos como la remodelación ósea y el ciclo vicioso de la metástasis ósea son muy difíciles de comprender debido a la gran red compleja de interacciones celulares y moleculares involucrada.
• Estos trabajos muestran el potencial de la TJE para describir interacciones celulares que dependen de la frecuencia, abstrayendo de manera transparente los elementos más importantes de la red de interacciones.
• Hay mucho trabajo por delante, tanto de la perspectiva matemática (resultados teóricos que permitan facilitar el análisis) como desde la perspectiva clínica (crear un circuito donde se pongan a prueba experimentalmente los resultados de los modelos matemáticos).

[MathOnco] Morsky, 2018: Mecanismos de sinergía entre cooperadores y abusadores

Referencia: Morsky, B., & Vural, D. C. (2018). Cheater-altruist synergy in public goods games. Journal of theoretical biology.

 

Detalles biológicos

• Una de las grandes preguntas en biología evolutiva es: ¿cómo se origina y persiste la cooperación?
• En este trabajo se supone lo siguiente: hay dos tipos de células de cáncer en un tumor, los cooperadores que generan un bien público, y los abusadores que únicamente toman ventaja ese dicho bien público; también, se considerará el mecanismo de defensa del sistema inmune.
• La hipótesis de los autores es: "Bajo ciertas condiciones, los abusadores pueden proveer un beneficio al crecimiento del tumor, en particular al enfrentar al sistema inmune".
• Las células efectoras son las células NK, los macrofagos, y las células T.

Detalles matemáticos

• Los autores extienden un modelo propuesto por Kuztetsov 1994.
• Se exploran diversas expresiones funcionales para el crecimiento de tumor (logística, von Bertalanffy, Gompertz), y para la generación del bien público (lineal y sigmoidal).
• Se analizan analíticamente algunos puntos de equilibrio de interés. Los demás puntos de equilibrio se estudian numéricamente.
• También se analizan diagramas de CIs donde el tumor vence o es vencido por el sistema inmune.

Modelo propuesto

Definiciones básicas

Sistema dinámico

Resultados

• En este modelo los abusadores siempre crecen a largo plazo más que los cooperadores.
• El equilibrio libre de cáncer es inestable.
• En general se identifican 4 equilibrios: (1) libre de cáncer, (2) tumor controlado (asociado a un estado latente), (3) tumor maligno, (4) un punto silla.
• En las simulaciones se observó que una cantidad media de abusadores puede ayudar al tumor a escapar al sistema inmune. Pocos o muchos abusadores perjudica al tumor.
• En las simulaciones se observó que cuando el nivel de cooperación es bajo, la presencia de los fenotipos cooperadores-abusadores es importante cuando el tumor se enfrenta al sistema inmune.

Conclusiones 

• El modelo se puede ver como que tiene dos bienes públicos: (1) el que proviene de los cooperadores y (2) la presencia misma de células de cáncer independiente de su fenotipo. El segundo bien público viene de que entre más células de cáncer haya, mayor ventaja se tendrá contra el sistema inmune.
• Una fuerza negativa externa convierte a los abusadores en unos cuasi-cooperadores.

[MathOnco] Archetti, 2013: Modelo de bienes públicos aplicado en heterogeneidad intratumoral

Referencia: Archetti, Marco. "Evolutionary game theory of growth factor production: implications for tumour heterogeneity and resistance to therapies." British journal of cancer 109.4 (2013): 1056.

En la 1ra sesión del Seminario de Oncología Matemática, David y yo hicimos un análisis del artículo de Archetti. Rescatamos los siguientes puntos:

Detalles biológicos

• La auto-suficiencia de producción de factores de crecimiento es un sello (hallmark) del cáncer. Hay evidencia de heterogeneidad intra-tumoral respecto a la habilidad de las células de producir factores de crecimiento (Marusyk y Polyak 2010).
• ¿Qué mantiene la heterogeneidad? La progresión de cáncer es un proceso de selección clonal donde las células compiten por recursos. ¿Cómo puede haber co-existencia estable de varios clones en el tumor?
• Dado que la heterogeneidad tiene implicaciones en la progresión, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad, es importante conocer el origen y la dinámica de este proceso.
• Objetivo del artículo: Desarrollar un modelo basado en teoría de juegos evolutivos (TJEs). Mostrar cómo dicho marco teórico puede explicar heterogeneidad. Mostrar cómo la heterogeneidad afecta el desarrollo de resistencia a terapias que atacan factores de crecimiento. Mostrar las implicaciones en el desarrollo de terapias estables.

Detalles matemáticos

• Varios trabajos previos en la literatura usaban TJEs pero describen únicamente interacciones 1-1 entre pares de células. Esto es poco realista debido a que las células de cáncer suelen interactuar con varias células.
• Los autores proponen que los modelos de bienes públicos (public good games) con interacciones colectivas son más útiles.
• Los modelos de bienes públicos aplicados a biología evolutiva tienen a suponer que el beneficio del bien común es una función que depende linealmente del número de contribuyentes, o una función de paso con un umbral fijo. Nuevamente esto no es tan realista: el efecto de producción de enzimas usualmente es una función saturante respecto a su concentración, lo que sugiere que el bien común producido por factores de crecimiento también será una función sigmoidal respecto al número de contribuyentes. 
•  Metodología: Se utilizaron propiedades de polinomios de Berstein para hacer factible una simplificación de la no-linealidad del modelo.
  

Modelo propuesto

 

 

 

Resultados

• Este modelo permite caracterizar 5 puntos de equilibrio, de los cuales 2 admiten coexistencia de cooperadores y abusadores. Estos escenarios reflejan casos de heterogeneidad intratumoral.
• Heterogeneidad estable es más factible cuando pocos cooperadores son suficientes para dar un beneficio a todo el grupo.

Conclusiones

•  Los tratamientos anti-factores de crecimiento incremental el umbral de los que necesita el tumor. Esto hace que aumente la frecuencia de cooperadores, lo que podría explicar el relapso que se ha visto experimentalmente en este tipo de tratamientos.
• El modelo predice que para que este tipo de tratamientos funcionen, su efectividad y la latencia son puntos muy importantes a considerar. En otras palabras: la historia sigue sin ser tan sencilla.
• Una terapia evolutivamente estable debe ser capaz de llevar a la extinción a los cooperadores.